在抗生素问世之前,肺炎双球菌、链球菌、葡萄球菌是脓胸的主要致病菌,现在较为多见的致病菌为葡萄球菌和某些革兰氏阴性杆菌,比如大肠杆菌、绿脓杆菌等,也可以为结核菌、阿米巴原虫和放线菌等特殊微生物感染。
病原体还可以通过其他途径进入胸膜腔,比如说肺部严重,特别是靠近脏部胸膜的肺炎,可直接扩散到胸膜腔,肺脓肿或结核空洞直接破溃到胸膜腔,胸壁、肺或食管的外伤,纵膈感染扩散到胸膜腔,比如说食管自发性破裂和穿孔,膈下脓肿通过淋巴管扩散至胸膜腔,菌血症和脓毒血症的致病菌经血液循环进入胸膜腔,医源性的感染,比如说胸腔穿刺或者是手术,造成污染引起脓胸。